Terapias selectivas contra cáncer hepático y de seno, dirigidas a la bioenergética mitocondrial

Resumen

El Cáncer Hepático o Carcinoma Hepatocelular (HCC) y el Cáncer de Seno Triple Negativo (por sus siglas en inglés TNBC, Triple Negative Breast Cancer), son problemas de salud pública en el mundo, por su difícil tratamiento y alta resistencia a la quimioterapia. En el caso del HCC, dado la aparición tardía de los síntomas y signos de la enfermedad, rara vez se diagnóstica a tiempo, siendo fatal dentro de los 3 a 6 meses siguientes a su diagnóstico. TNBC representa aproximadamente el 15-20% de todos los casos de cáncer de mama, y generalmente se considera como el más severo subgrupo, dado que no expresa los genes para los receptores de estrógenos, progesterona y HER2 (por sus siglas en inglés, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2), por lo tanto, no responde a la hormonoterapia (como tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa) ni a las terapias dirigidas a los receptores de HER2, como Herceptin (nombre genérico: trastuzumab), conllevando un mayor riesgo de recaída y una tasa de mortalidad más alta en comparación con otros subtipos de cáncer de mama.En la actualidad, los fármacos utilizados para el tratamiento del cáncer, como la doxorubicina, son agentes citostáticos que causan arresto celular, y que inducen apoptosis por aumento de niveles de Bax y p38 MAPK, mediados por la inhibición de Akt. Desafortunadamente, la Doxorrubicina, a pesar de sus propiedades contra el cáncer, induce miocardiopatía severa, aparentemente por la inhibición de la Citocromo C oxidasa Subunidad Vb y por aumentar la producción de ROS. Otros enfoques incluyen inhibidores de la vía MAPK kinasa como el Nexavar® (Sorafenib), e inhibidores Tirosin-Kinasa con actividad contra los receptores del factor de crecimiento epidérmico 1 y 2, como el Tacerva® (Erlotinib). Sin embargo, ninguno de ellos son eficaces, no sólo porque no son capaces de inhibir totalmente la proliferación tumoral, sino también porque afectan a las células normales conduciendo en la mayoría de los casos a insuficiencia renal aguda y muerte.Se conoce que tanto el HCC y el TNBC se caracterizan por la disfunción mitocondrial, la glicólisis elevada, el aumentó en el metabolismo glutaminólisis, la producción de lactato y la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Actualmente, está ampliamente aceptado que el metabolismo mitocondrial está normalmente reprogramado para permitir el crecimiento de células de cáncer y la proliferación. Por ejemplo, la fosforilación oxidativa mitocondrial en el cáncer es esencial para satisfacer la creciente demanda de la biosíntesis de metabolitos necesarios para la proliferación de células tumorales sin restricciones. Del mismo modo, los niveles alterados de ciertos subproductos metabólicos de las mitocondrias, tales como ROS, han sido implicados en la iniciación del tumor y mantenimiento, así como son esenciales para tumorigenecidad mediada por Kras.Las terapias selectivas dirigidas a la afectación de la bioenergética mitocondrial de HCC y TNBC, se convierten en una estrategia potencial con resultados prometedores.Recientemente hemos sintetizado dos compuestos dirigidos a la mitocondria MTA (Mitochondria Target Agent), MitoSG1 y Mitometformina, cuyos compuestos parenterales son SG1 y Metformina respectivamente, son conjugado a un catión de alkyl triphenylphosphonium. Dado las diferencias del potencial de membrana de las células tumorales, estos compuestos tienen una acumulación selectiva permitiendo su acción directa sobre la mitocondria de las células de HCC y TNBC.En nuestros resultados preliminares encontramos que MitoSG1 inhibe el crecimiento de la línea celular de HCC HepG2, a concentraciones de 2.5µM a las 24 horas de tratamiento. MitoSG1 ejerce efectos citotóxicos con una IC50 de 3.6µM, con intervalos entre 2.28µM y 5.9µM. Adicionalmente MitoSG1 genera una afectación del potencial de membrana a las 24 horas de tratamiento, evidenciando una inducción temprana a apoptosis vía mitocondrial. Por su parte la Mitometformina presentó sobre la línea celular HepG2 una IC50 de 358.7µM, una concentración mayor que la requerida por MitoSG1, concluyendo en HCC que la línea celular es más susceptible al desequilibro del estado REDOX ocasionado por MitoSG1, que a la posible afectación causada por la activación de AMPK o inhibición de la Glicerofosfato Deshidrogenasa, ocasionada por Mitometformina.MitoSG1 genera efectos citotóxicos en las líneas celulares Triple Negativas de seno MDA MB231 y MDA MB468, con IC50 que oscilan entren 1 y 2µM del compuesto, así como una afectación del potencial de membrana, indicándonos que la mitocondria es su blanco de acción.MitoSG1 presentó efectos sinérgicos con Erlotinib y Doxorubicina en la línea Celular HepG2, así como un efecto aditivo con Sorafenib. En el caso de MDA MB231, MitoSG1 potencia los efectos citotóxicos  de  Doxorubicina, sugiriéndonos su potencial uso como coadyuvante del tratamiento.Aspectos éticos.En el desarrollo de esta investigación no se incluyeron estudios en humano o animales, por lo que su desarrollo no implicó ningún tipo de riesgo y por ende, no le aplican las consideraciones de las Resolución 8430 de 1993. Los experimentos fueron realizados en líneas celulares comerciales.